Dr. Barry Sears의 존 다이어트

Dr. Barry Sears는 호르몬의 변화나 유전자 표현의 변화 , 염증반응에 영향을 끼치는 음식에 대한 선구자적인 권위를 갖고 있습니다.
보스톤 의과대학과 매사츄세츠 공과대학의 권위있는 리서치 과학자로서 Dr. Sears 45년동안 지방산연구에 몰두하였습니다. 

그는 40개의 과학기사들을 출간하였고, 

심혈관 질환의 치료에 관한 호르몬 조절과 정맥 약물 공급에 관한 14개의 미국특허를 갖고 있습니다.
뉴욕 타임즈의 베스트셀러인 “The Zone”을 포함한 14권의 책을 집필하였습니다.
그의 책은 미국에서 600만부 이상 팔렸고, 22개의 언어로 번역되었습니다.

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What is Cellular Inflammation?
          ( January 10, 2012 by Dr. Barry Sears)

 

많은 사람들이(의료인을 포함하여) 세포 염증에 대해 혼란스러워 합니다.
그래서 이것에 대해 좀 더 자세히 이야기 해보려 합니다.

염증엔 2가지 종류가 있습니다. 1가지는  열이나고 , 빨갛게 부어오르고, 통증을 동반하고 나중엔 장기의 기능을 훼손하는 

염증반응을 일으키는 일반적인 염증입니다.
다른 하나는 세포염증이라 하여, 통증을 느끼기 이전의 염증입니다.
세포염증은 신체의 호르몬 신호체계를 교란하여 만성질환의 시발점이 됩니다.

 

세포염증( Cellular Inflammation)의 정의

 

세포염증이란 Nuclear Factor-kappaB (NF-κB)이라고 알려진 유전자 전사인자의 활동성이 증가한 상태입니다. NF-κB 는 모든 세포에서 발견되는 유전자 전사인자이며 선천적 면역시스팀(innate immune system)의 염증반응을 증가시킵니다. 

비록 선천적 면역시스팀이 면역반응의 가장 기본적인 부분이지만, 최근의 분자생물학이 발전되기 전에는 연구가 불가능 하였습니다. 실제로 2011년에야 선천적 면역시스템에 대한 초기연구와 만성질환으로 변하게 하는 역할로 노벨의학상을 받았습니다.

NF-κB가 활성화 되는 뚜렸한 기전으로 활성화되는 여러 세포 외부의 인자가 있습니다.
이것들은 toll-like receptors (TLR)에 의해 인식되는 세균의 칩입 , reactive oxygen species (ROS)의 생성, 염증성 eicosanoids의 생성 , 세포막 수용체를 통한 염증성 cytokines의 상호작용 등입니다. 

우리는 이 염증반응을 시작하는 초기반응을 음식으로 조절 할 수 있다는 것을 알고 있습니다. 이것은 적절한 음식을 선택하는 것이  NF-κB가 활성화 되거나 꺼지는 것을 막을 수 있다는 것입니다. 

이러한 새로운 이론이 항염증성 영양치료의 기초가 됩니다 (1-3).

 

 

세포염증의 이해

 

비록 선천성 면역시스템이 무척 복잡하지만 Figure 1.처럼 간단한 도형으로 나타낼 수 있다.
필수지방산은 가장 강력한 NF-κB조절인자입니다. 특히 오메가6지방산인 아라키도닉산(AA)은  NF-κB를 활성화 시킵니다. 

반면에 오메가3지방산인 eicosapentaenoic acid (EPA)는 염증을 일으키지 않습니다 (4). 

최근의 연구는 AA에서 분류된 류코트리엔스라 알려진 eicosanoids의 그룹이 NF-κB 활성화를 일으키는 중요한 인자라고 합니다. (5,6)

세포밖의 염증성 씨이토카인도 세포표면의 특수한 수용체에 결합하여 NF-κB를 활성화 시킬 수 있습니다. 

NF-κB를 활성화 시키는 주된 싸이토카인은 tumor necrosis factor (TNF)입니다 (7). Toll-like receptors (TLR)도 NF-κB를 활성화시키는 또 다른 촉진제입니다.
특히 TLR-4는 포화지방산에 취약 합니다 (8). 포화지방산이 TLR-4에 부착하는 것을 EPA와 같은 오메가3가 막을 수 있습니다. 

마지막으로 방사선이나 과도한 자유기의 생성으로 인한 ROS는 추가적으로 NF-κB를 활성화 시키는 제제입니다. (9).

 

세포 염증을 막는 항염증 영양요법

 

항염증 영양요법은 NF-κB의 활성을 막는 영양소를 기초로 합니다..

NF-κB의 활성을 막는 가장 효과적인 방법은 세포막의 AA의 레벨을 낮추어 NF-κB를 활성화 시키는 류코트리언스의 형성을 감소시키는 것입니다.
zone diet를 하면서 오메가6섭취를 줄이는 항염증식단이 이러한 목적을 이루는 가장 기본적인 요법입니다 (1-3).

환자들이 시행하기 쉬운 다른 효과적인 방법은 EPA 나 DHA와 같은 오메가3가 많이 함유된 적절한 양의 생선기름을 보충하는 것입니다. 

충분한 양의 오메가3를 복용하면 AA의 레벨을 감소시키고, EPA의 레벨을 증가시킵니다.
세포막에서의 AA/EPA 레벨의 변화는 NF-κB를 활성화 시키는 염증성 류코트리언스를 감소시킵니다. 

왜냐하면 AA에서 유래된 류코트리언스는 전-염증성인 반면에 EPA에서 유래된 류코트리언스는 염증성이 아니기 때문입니다.
또한 오메가3를 많이 섭취하는 것이 항염증 유전자 전이요소인 PPAR-γ를 활성화 시키고(10-12), ROS형성을 감소시키고 (13), 포화지방산이 TLR-4에 부착하는 것을 방해합니다(14).
이것이 오메가3지방산이 세포염증을 치료하는 다양한 역할을 말해줍니다.

세 번째 경구치료 요법은 폴리페놀을 충분히 섭취하는 것입니다. 폴리페놀은 과일과 야채의 색깔을 갖게하는 요소입니다. 충분하면 ROS를 감소시키는 강력한 항산화제 역할을 합니다(15). 

또한 NF-κB의 활성을 방해합니다(16). 

마지막으로 가장 효율적이지 않은 그러나 아직도 유효한 식사요법은 포화지방산의 섭취를 줄이는 것입니다. 

왜냐하면 포화지방산이 세포막에서 TLR-4수용체를 활성화하기 때문입니다 (8,14).

확언하건데 이러한 식이요법의 종류가 환자에게 여러종류로 지켜질수록 세포의 염증을 감소시키는 효력이 증가할 것입니다.

 

세포염증의 임상적 측정

 

세포염증은 세포에 국한하여 일어나기 때문에 세포의 염증을 직접적으로 측정할 혈액의 마커가 거의 없습니다. 

그러나 혈액내 AA/EPA비율이 세포막의 필수지방산 비율과 동일하게 나타냅니다.
위에서 말한바와 같이 AA에서 유래된 류코트린언스는 NF-κB를 강력하게 증가시킵니다.
그러므로 세포막에서의 AA/EPA비율의 감소는 염증성 류코트리언스의 감소로 NF-κB 활성을 감소시킵니다.
세포막은 혈액으로부터 AA나 EPA를 공급받으므로, 혈액내에서의 AA/EPA 비율은 세포막의 비율과 같은 훌륭한 마커로 사용된다(17). 최근 들어 세포염증의 가장 유용한 마커로 사용하는 것이 혈액내 AA/EPA비율이며, NF-κB 활성을 조절하는 포인트로 사용됩니다.

염증의 진단마커로 가장 흔하게 쓰이는 것이 C-reactive protein (CRP)입니다.
AA/EPA 비율과 달리, CRP는 NF-κB활성화가 이루어 진후 오랜 후에 나타나는 염증마커입니다. 왜냐하면 세포에서 표현되는 염증인자중의 하나인 IL-6가 혈중에 고농도에 도달한 후에 간세포나 지방세포에서 작용하여 CRP를 형성하기 때문입니다.
그러한 이유로 NF-κB가 활성화된 직후에 분비되는 일차성 염증성 유전인자(IL-1, IL-6, TNF, and COX-2)와 비교하여 CRP가 혈액에서 좀 더 오래 지속되는 마커로 사용되는 이유입니다. 

당연히 CRP는 NF-κB의 활성화로 즉각적으로 나타나는 염증성 물질보다 측정하기가 쉽습니다. 

그러나 쉽다는 것이 더 좋다는 것은 아닙니다. 
실제로 세포막의 AA/EPA 비율이 증가가 CRP증가의 수년 전에 일어날 수가 있습니다.
AA/EPA 비율이 증가한 것은 NF-κB 가 티핑포인트에 있다는 것이며, 세포가 여러 종류의 염증인자로 유전적변이가 일어날 수 있다는 것을 의미합니다.

CRP측정의 의미는 NF-κB가 오랜시간 동안 작동하여 세포염증이 전신적인 손상을 일으키고 있다는 의미입니다.

요약

나는 미래의 의학은 세포염증을 조절하는 데에 있다고 믿습니다.
이것은 항염증 영양제를 지속적으로 제공하는 것이 가장 효율적일 것입니다.
이러한 영양요법의 성공는 혈중 AA/EPA비율의 감소로 나타날 것입니다.

References
1.Sears B. The Anti-Inflammation Zone. Regan Books. New York, NY (2005)
2.Sears B. Toxic Fat. Thomas Nelson. Nashville, TN (2008)
3.Sears B and Riccordi C. “Anti-inflammatory nutrition as a pharmacological approach to treat obesity.” J Obesity doi:10.1155/2011/431985 (2011)
4.Camandola S, Leonarduzzi G,Musso T, Varesio L, Carini R, Scavazza A, Chiarpotto E, Baeuerle PA, and Poli G. “Nuclear factor kB is activated by arachidonic acid but not by eicosapentaenoic acid.” Biochem Biophys Res Commun 229:643-647 (1996)
5.Sears DD, Miles PD, Chapman J, Ofrecio JM, Almazan F, Thapar D, and Miller YI. “12/15-lipoxygenase is required for the early onset of high fat diet-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice.” PLoS One 4:e7250 (2009)
6.Chakrabarti SK, Cole BK, Wen Y, Keller SR, and Nadler JL. “12/15-lipoxygenase products induce inflammation and impair insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes.” Obesity 17:1657-1663 (2009)
7.Min JK, Kim YM, Kim SW, Kwon MC, Kong YY, Hwang IK, Won MH, Rho J, and Kwon YG. “TNF-related activation-induced cytokine enhances leukocyte adhesiveness: induction of ICAM-1 and VCAM-1 via TNF receptor-associated factor and protein kinase C-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells.” J Immunol 175: 531-540 (2005)
8.Kim JJ and Sears DD. “TLR4 and Insulin Resistance.” Gastroenterol Res Pract doi:10./2010/212563 (2010)
9.Bubici C, Papa S, Dean K, and Franzoso G. “Mutual cross-talk between reactive oxygen species and nuclear factor-kappa B: molecular basis and biological significance.” Oncogene 25: 6731-6748 (2006)
10.Li H, Ruan XZ, Powis SH, Fernando R, Mon WY, Wheeler DC, Moorhead JF, and Varghese Z. “EPA and DHA reduce LPS-induced inflammation responses in HK-2 cells: Evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism.” Kidney Int 67: 867-874 (2005)
11.Kawashima A, Harada T, Imada K, Yano T, and Mizuguchi K. “Eicosapentaenoic acid inhibits interleukin-6 production in interleukin-1beta-stimulated C6 glioma cells through peroxisome proliferator-activated receptor-gamma.” Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids 79: 59-65 (2008)
12.Chambrier C, Bastard JP, Rieusset J, Chevillotte E, Bonnefont-Rousselot D, Therond P, Hainque B, Riou JP, Laville M, and Vidal H. “Eicosapentaenoic acid induces mRNA expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma.” Obes Res 10: 518-525 (2002)
13.Mas E, Woodman RJ, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ, Durand T, and Mori TA. “The omega-3 fatty acids EPA and DHA decrease plasma F(2)-isoprostanes.” Free Radic Res 44: 983-990 (2010)
14.Lee JY, Plakidas A, Lee WH, Heikkinen A, Chanmugam P, Bray G, and Hwang DH. “Differential modulation of Toll-like receptors by fatty acids: preferential inhibition by n-3 polyunsaturated fatty acids.” J Lipid Res 44: 479-486 (2003)
15.Crispo JA, Ansell DR, Piche M, Eibl JK, Khaper N, Ross GM, and Tai TC. “Protective effects of polyphenolic compounds on oxidative stress-induced cytotoxicity in PC12 cells.” Can J Physiol Pharmacol 88: 429-438 (2010)
16.Romier B, Van De Walle J, During A, Larondelle Y, and Schneider YJ. “Modulation of signaling nuclear factor-kappaB activation pathway by polyphenols in human intestinal Caco-2 cells.” Br J Nutr 100: 542-551 (2008)
17.Yee LD, Lester JL, Cole RM, Richardson JR, Hsu JC, Li Y, Lehman A, Belury MA, and Clinton SK. “Omega-3 fatty acid supplements in women at high risk of breast cancer have dose-dependent effects on breast adipose tissue fatty acid composition.” Am J Clin Nutr 91: 1185-1194 (2010)